씨놀의 안정성 및 생리작용

씨놀 및 씨놀을 구성하는 에콜계 분자들에 대한 안정성, 다양한 실험적 생리활성 연구와임상적 연구가 이루어 지고 있다. 
씨놀은 갈조류의 일종인 감태 (Ecklonia cava) 에서 추출된 에콜계 화합물의 표준화 성분으로서 GLP 수준의 세포독성, 유전독성, 단희독성, 13주 반복투여 독성 시험결과 안정성이 검증되어, 2008년 10월 미국 FDA로 부터 해양폴리페놀로서 세계최초로 NDI 인증을 받았다.

NDI는 2004년 이후 미국에서 도입되는 신규 식이소재의 잠재적 위해성으로 부터 자국민을 보호하기 평가하는 위하여 소재의 표준화 수준과 안전성을 객관적이고 엄격하게 평가하는 장치로서 국내에서 개발된 식품 소재로서는 최초로 인증을 받았다. 

지난 10여년간 다양한 in vitro 및 동물모델 연구를 통하여 씨놀 및 에콜계 분자들의 항산화, 항염증, 항알러지,조직분해억제, 항균, 항바이러스, 항비만, 항당뇨, 혈압강화 효과 등이 밝혀져 왔으며, 최근 들어 씨놀에 대한 일부 임상연구 결과들이 발표되고 있어 식품의약 소재로서의 산업적 응용이 구체화 되고 있다.

현재까지 밝혀진 연구보고에 대한 분석을 토대로 씨놀을 이용한 식품의약소재의 개발가능성이 있는 대표적인 분야를 꼽는다면, 산화스트레스/노화, 염증성 질환, 면역계질환 비만, 당뇨등 대사성 질환, 심혈관질환, 피부질환 등이 있으며, 지속적이고 다양한 연구를 통하여 그 폭이 계속 넓어지고 있다.

세포는 외부환경에서 유입되는 방사선, 화학물질, 물리적 스트레스(습도,온도,기계적) 및 내부에서 발생하는 염증반응 등에 의해 끊임없이 공격 (주로 산화적 스트레스)을 받고 있으며, 이러한 공격에 의한 손상을 최소화 하고 정상적인 세포으 구조와 기능을 유지하기 위하여 방어 및 수리 기재를 작동시키고 있다. 
그러나 이러한 내,외부의 스트레스요인에 의한 과부하 상태에서 지속적으로 노출되게 되면, 세포는 염증성 전사인자들(NF-KB, AP-1등)을 핵 내로 이동시켜 만성염증을 일으키게 되어, 노화촉진, 암 발생을 포함하여 각종 만성 퇴행성질환을 발생시키게 된다(9).

특히 최근 일본 일본 원전 손상에 의한 방사능 물질이나 날로 심해지는 황사에 포함된 중금속 등은 산화스트레스를 다량 발생시켜 이런한 위험성을 더욱 증폭시키고 있다.

씨놀 및 에콜계 화합물은 활성산소(ROS), 활성질소(RNS) 등 자유라디컬에 대한 중화효과가 뛰어나며(10,11), 자외선(UVA 및 UVB), 감마선에 의한 산화스트레스로부터의 세포보호 효과가 뛰어나다 (12-14). 이러한 특성의 응용으로서 방사선 방호제, 암치료 독성으로 부터의 세포보호, 암예방 등의 분야를 들 수 있다.

씨놀을 구성하는 에콜계 화합물들고 자유 라티컬 소거 효과는 DPPH 라디칼 소거연구(10), peroxinitrite 소거연구(11), 전자스핀공명(ESR)연구(15), H2O2 에 의한 DNA 손상연구(15), 등에 의해 밝혀졌다.

EcKol이 감마선의 파괴적 효과로부터 동물조직을 보호하며, 이는 eckol이 활성산소 소거효과를 나타낼뿐만 아니라 c-Jun NH2 -terminal kinase 경로를 억제하기 때문이라고 보고 되고 있으며(14,16), dieckol 이 골수세포의 조혈작용촉진 및 면역세포 작용을 증가시키며, 라디컬소거 효소(MnSOD)의 발현을 증가 시키며, 라디컬소거 효소(MnSOD)의 발현을 증가시키고, DNA파괴 및 과산화 지질의 감소 효과를 나타냄으로서 치사량의 감마선을 쬔 마우스의 생존기간을 연장시키는 효과가 보고 되었다(17).
또한, 최근에는 씨놀 성분이 산화스트레스로부터 세포를 보호하는 효과가 heme oxygenase (HO-1)과 같은 체내 항산화방어 기재의 작용을 증가 시키는 방식으로도 나타낸다는 것이 밝혀졌다(18).

급성염증은 상처나 세균 감염 등으로부터 인체를 지키기 위한 방어기재로서 필수 불가결한 반응이지만, 만성적염증은 오히려 각종 만성질환을 일으키는 근본적 원인이 된다.
따라서 만성염증을 효과적으로 제어함으로써 당뇨, 심혈관질환 관절염, 치매, 암등 대부분의 만성질환을 개선 시킬수 있다는 것이 최근 과학계의 정설이다(9).

염증과 관련된 다양한 과정 및 단계에서 씨놀 및 에콜계 화합물에 염증억제효과가 하나씩 밝혀지고 있다. 
씨놀의 주요 구성분자들인 eckol, dieckol, 8,8'-dieckol 및 phloro-fucofuroeckol A가 염증호르몬(prostaglandin 및 leuko-triene)의 합성에 관여하는 효소들인 sPLA2, COX-2, LOX에 대한 억제 효과가 있다는 연구가 보고 되었으며(19),
세포수준에서는 COX-2 및 iNOS에 대한 억제 활성이 마우스 대식세포(RAW 264.7)(20), 관절세포(MG-63cell)(21) 및 뇌세포(microglial cell)(22)에서 보고 된 바 있다.

Ex-vivo에서는 토끼 무릅관절 조직에서의 glyco-aminoglycan의 분해억제 효과가 보고된바 있다(11). 또한 동물모델 실험으로는 26주간의 UVB 노출에 의한 피부암 발생 마우스 모델에서 암 발생 억제와 더불어 COX-2 및 iNOS에 대한 발현 억제효과가 보고 되었다(23,24). 염증의 또 다른 측면으로서 결합조직(matrix) 분해 효소의 활성이 증가하여, 손상된 조직을 분해하여 흡수하는 과정은 증요한 생리활동이다.

그러나 만성적 염증상태에서 증가되는 결합 조직분해 효소의 활성은 만성퇴행성 질환의 주요 원인이 된다. 염증에 의해 증가하는 결합조직분해 효소 엘라스타제(elastase), 히알루로니다제 (hyahironidase) 등 이 있다.

이러한 결합조직분해효소들이 만성적으로 작용 함으로써 연골, 혈관, 폐, 피부등의 조직을 노화,퇴행화 시키게 된다. 씨놀 및 에콜계 화합물은 단백질 수준에서, 엘라스타제 및 히알루로니다제 활성을 나타낸다(25,26). 또한 자외선, LPS, 염증성 cytokine 등 염증성 자극에 노출된 세포에서 MMP 억제 효과를 나타냄이 보고되었다(13,27,28). 
한편 씨놀 및 에콜계 화합물이 염증을 억제하는 효과에 대한 기작으로서, 산화스트레스를 낮추는 효과와 더불어 NF-kB 및 MAPK 신호전달 경로가 활성화 되는 것을 억제하는 작용이 제안되고 있다(22).

최근 고도산업화, 도시화에 의하여 영양상태가 과도해지고, 알러지 유발물질의 증가로 인하여 과도한 면역반응에 의한 천식, 비염, 류마티스성 질환, 아토피 등의 광범위하게 증가하고 있으나 예방효과를 갖거나 부작용 없이 증상을 호전 시킬 수 있는 의약품을 찾기는 어렵다. 
일반적으로 항알러지 효과를 위해 사용되는 항히스타민제의 경우에 나타나는 졸리움, 건조증, 시야흐림 등의 부작용이 없이 과도한 면역반응을 완화시켜주고 면역체질을 점진적으로 개선시켜 주는 식품의약의 필요성이 대두되고 있다.

Sugiura 등(29)은 rat basophilic leukemia-2H3 cells에서 나타나는 B-hexosaminidase의 release를 측정한 결과, eckol, 6.6'-bieckol, 8.8'-bieckol, phlor-ofucofuroeckol-A, phlorofucofuroeckol-B가 EGCG와 유사하거나 우수한 효과를 나타내며, 특히 phlorofucofur-oeckol-B는 EGCG의 28배에 달하는 효과를 나타내는 것으로 보고 하였다.
Shim 등(30)은 human basophilic leu-kemia(KU812F) 및 rat basophilc leukemia (RBL-2H3) 세포를 이용한 실험에서, 씨놀의 구성 성분들인 fucodi-phloroethol, DHE, phlorofucofuroeckol A(PFF-A)가 세포표면에서의 Fc(epsilon)RI 발현, 칼슘 influx를 감소시켰으며,degranulation in basophils를 억제 하였음을 보고 하였다(30).

Kim 등 (31)은 ovalbumin 자극에 의한 천식 마우스 모텔을 이용하여 에콜계 화합물이 풍부한 감태 에탄올 추출물이 천식의 전형적인 병리학적 특징인 호산구의 증가, 폐 혈관 및 기도(airway)의 염증세포의 증가, 기도 협착(airway luminal narrowing), 기도의 과민화, bronchoalveolar lavage(BAL) fluid에서의 TNF-alpha 및 Th2 cytokines(IL-4 and IL-5), 혈액에서의 allergen- specific immunoglobulin E(IgE)를 모두 감소시킴을 보고하였으며, matrix metalloproteinase-9(MMP-9) 및 Suppressor of cytokine signaling-3(SOCS-3) 발현 및 eosinophil peroxidase(EPO)의 활성을 증가시킴을 보고하였다(31).
Th1 cytokine은 증가시키지 않고 Th2 cytokine (IL-4,IL-5)만을 감소시키는 효과를 나타내므로(31), 비염, 아토피, 류마티스 관절염 등 과다면역반응과 관련된 다양한 적응증에 대한 응용잠재력이 우수하다.

씨놀 및 씨놀을 구성하는 에콜계 화합물들은 동물세포에 대한 우수한 안전성을 가졌지만 항균(32-35) 및 항바이러스 활성(36,37)도 우수한 것으로 연구되었다.
Nagayama등(33)은 25종의 식품과 연관된 병원균에 대한 효과를 연구하였으며, MRSA(메티실렌저항성 황색포도상구균), 비브리오균 등에 대한 항균효과가 녹차 폴리페놀중 가장 우수한 EGCG에 비해 뛰어남을 보고한 바 있으며, Choi 등(34)은 eckol의 살모넬라 균에 대한 효과와 항생제(ampicilin)와의 시너지효과를 보고하였다. Lee 등(35)은 무좀균에 대한 연구를 통하여 항곰팡이 효과를 보고하였으며, 작용기작으로서 세포막의 구조를 교란시키는 효과를 제안하였다.

한편, anti-HIV 효과에 대한 보고를 분석해 보면, Ahn등(36)은 감태에서 추출한 8,8'-bieckol 및 8,4"'-dieckol 이 HIV-1의 역전사단백질(reverse transcriptase) 및 protease 억제활성을 나타낸다고 하였으며, 특히 8,8'- bieckol의 역전사단백질에 대한 억제효과(IC50=0.51 μM)는 양성대조군으로 사용된 nevirpine(IC50=0.28 M)에 비교할 수준으로 강력한 것으로 보고 하였다(36,37). 
Artan 등은 6,6'-bieckol을 사용하여 HIV-1 바이러스 억제효과를 심층적으로 연구한 바, HIV-1에 의해 유발되는 합포체(syncytia) 형성(EC(50) 1.72 microM), 세포용해(EC(50)1.23 microM) 및 viral p24 antigen production(EC(50)
1.26 microM)를 강력하게 억제하는 것을 확인했으며,6,6'-bieckol이 역전사효소를 효과적으로 억제하며(EC50=1.07 microM), HIV-1의 침투를 억제하는 효과도 밝혔다(37). 이와 동시에 6,6'-bieckol의 숙주세포에 대한 안전성은 250 μM 수준에서도 확보될 정도로 우수함을 보고하였다(37).

정제당, 정제지방 등의 과도하고 부적절한 칼로리 섭취에 비해 육체적운동 등을 통한 칼로리 소비가 획기적으로 감소하게 된 도시형 생활습관으로 인하여 선진국을 비롯한 개발도상국가 도시 인구의 과반수가 비만 및 인슐린저항성의 영향을 받고 있어 10년 후에는 당뇨병 쯔나미가 전세계를 뒤덮을 기세이다. 
그러나 비만이나 인슐린저항성과 같은 대사성 증후군은 질병으로 분류하기도 어려우며, 현존하는 항비만, 항당뇨 의약품의 부작용을 감안한다면 지속적으로 섭취함으로써 예방 및 점진적 개선을 유도 할 수 있는 식품의약이 절실한 분야이다. 씨놀 및 이를 구성하는 에콜계 화합물에 대하여 보고된 연구결과에 의하면, 이들은 비만 및 제2형당뇨의 발생을 막아주는 효과 뿐만 아니라 당대사의 개선효과도 보여주고 있다. 7-Phloreckol 및 dioxinodehydroeckol에 대한 지방세포(3T3-L1) 실험에 의하면 이 성분들이 지방세포의 분화를 억제하며 지방생성과 과련된 인자들의 활동을 감소시키는 것으로 확인되었으며(38), dioxinodehydroeckol에 대한 기작 연구를 통하여 AMPK 신호전달계의 활성화 및 조절을 통하여 지방생성 및 지방세포분화 억제효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다(39).

인체적용시험에서는 BMI 26이상의 과체중자를 대상으로 한 12주간의 임상시험에서BMI, 체지방 및 허리둘레 감소효과가 확인된 바 있으며(40), 또한 고지혈증환자를 대상으로한 12주 임상시험에서 BAI(body adiposity index)가 감소됨이 확인되었다(41).
한편, Iwai(42)는 에콜계 화합물이 고농도로 포함된 곰피(Ecklonia stolonifera) 추출물을 사용한 비인슐린의존형 당뇨 마우스모델에서 항당뇨 효과 및 인슐린저항성 억제 효과, 당뇨로 인한 산화스트레스 억제효과를 확인하였다. Lee 등(43)은 dieckol이 1형 당뇨 모델인 streptozotocin에 의해 유발된 당뇨마우스에서 식후 혈당 감소효과를 보여주었으며 효소억제 실험을 통하여 α-glucosidase 및 α-amylase에 대한 억제 활성 또한 보고하였다. 한편,고혈당에 의한 합병증을 예방하는 효과로서, Okada 등(44)은 in vitro 실험수준에서 7-phloreckol, eckol and dieckol의 단백질 당화 억제효과를 보고 한 바 있으며, Lee등(41)은 대사성증후군 환자에서 당화헤모글로빈이 유의적으로 감소하는 효과를 보고하였다. 한편, 고혈당은 혈관 내피세포의 iNOS, COX-2 및 NF-kB를 상승시키는데,Lee 등(45)은 dieckol이 고혈당에 의해 유발되는 이러한 단백질의 발현을 감소시키고, 산화스트레스(TBARS, 세포내 ROS, NO 생성)로부터 혈관내피세포(HUVEC)를 용량 의존적으로 보호하는 효과를 보고하였다.

현대인의 많은 수가 비만, 고지혈, 고혈당, 고혈압 등, 동맥경화와 이로 인한 심근경색 등의 심각한 심혈관계질환 발생에 대한 위험인자를 가지고 있으며, 이러한 연령층이 점점 어려지고 있다는 것이 심각한 문제이다. 따라서 심혈관계 및 허혈성 질환은 위험인자가 심각해지기 전 부터 관리하여 예방할 수 있는 식품의약의 필요성이 크게 대두되는 분야이다.
씨놀 및 에콜계 화합물이 심혈관계의 건강 및 심혈관질환의 예방에 기여할 수 있는 대표적인 요인으로서 항산화, 항염, 지질감소, 혈압감소 효과 등을 들 수 있다.

Yoon 등(46)은 dieckol을 섭취한 고지혈증 랫드 모델에서의 혈중지질개선효과를 보고한 바 있다. 
서울 지역 남녀 과체중자에 대한 씨놀의 효과를 평가하는 임상 시험에서는 콜레스테롤이 정상치보다 상승된 피험자가 대다수를 차지하였으며, 12주간의 섭취 결과 총콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 감소 효과 및 HDL 콜레스테롤의 상승효과가 확인되었다(40). 
또한 총콜레스테롤 240mg/ dL 이상 또는 LDL 콜레스테롤 130 mg/dL 이상에 해당되는 고지혈증 환자를 대상으로 한 12주 임상시험에서도, 씨놀의 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤 개선효과가 확인되었을 뿐만아니라, CRP의 감소효과가 나타남으로써, 동맥경화 예방에 대한 잠재력이 확인되었다(41).

고혈압과 관련된 연구로서는 Jung 등(47)이 eckol, phlorofucofuroeckolA 및 dieckol의 ACE(안지오텐신전환효소) 억제효과(IC50)가 각각 70.82±0.25, 12.74±0.15, 34.25±3.56 μM라고 보고한 바 있으며, Hong 등(48)은 고혈압 랫드 모델(2-kidney 1-clip Goldblatt hypertensive rats)에서 씨놀의 혈압 감소효과와 혈중 ACE 활성 감소효과를 확인 하였다(48). 씨놀 및 에콜화합물은 항산화 및 항염증효과가 우수하므로 뇌졸중 등 허혈성 질환에 예방에 대한 전반적인 적용 잠재력 또한 가지고 있다고 할 수 있으며, 이에 대한 동물모델 및 임상 연구가 필요하다.

씨놀성분은 피부의 노화방지 및 피부질환의 개선에 도움이 될 수 있는 다양한 생리활성을 갖는 것으로 보고되고 있다. 피부 노화의 주범인 자외선(UVA 및 UVB)은 피부 조직에 산화스트레스를 증가시키고, DNA를 파괴하고, 각종 염증반응을 일으켜 조직의 분해를 촉진하며 과도한 멜라닌 색소를 생성시킨다.
Hwang 등(23)은 26주간 UVB에 반복적으로 노출된 hair-less 마우스에서 씨놀을 섭취할 경우, 염증성 단백질인 COX-2 및 iNOS의 활성과 피부암 발생이 현저하게 감소되는 것을 보고하였다.

Heo 등(12)은 UVB에 노출된 인체 섬유아세포에 eckol 또는 dieckol을 처리할 경우, 세포내 활성산소를 감소시키고 세포생존률을 증가시키는 것을 관찰하였으며, 특히 dieckol이 UVB에 의한 DNA 손상을 대폭 줄여주는 효과를 관찰하였다. Saeki 등(13)은 한 발 더 나아가, UVA 및 UVB에 노출된 인체 유래 피부세포에서 MMP-1, 2 및 9의 활성을 감소시키는 효과를 보고 하였다.

한편 Bu 등(26)은 씨놀을 구성하는 분자들인 eckol, phlorotannin A, triphlorethol, dieckol, phlorofucofuroeckol A들이 피부의 탄성을 부여하는 단백질인 엘라스틴을 가수분해하는 효소(elastase)의 활성을 감소시키는 효과를 보고하였다.
종합하면 씨놀은 피부 노화요인으로부터 주름발생 및 피부 탄력을 지켜줄 수 있는 잠재력이 뛰어나다. 한편, dieckol(12) 및 7-phloreckol(49)의 강력한 tyrosinase 억제효과도 밝혀져 피부 미백 및 기미 발생 방지효과에 대한 잠재력 또한 뛰어나다.

피부질환적인 측면에서의 응용잠재력을 살펴본다면, 여드름이나 아토피, 건선 등의 피부염에 대한 적용 잠재력을 생각해 볼 수 있다.
특히 아토피 피부염은 알러지에 의한 과도한 염증성반응에 의해 피부장벽이 허물어지고 가려움증을 유발하게 되는데, 이때 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)과 같은 세균에 의한 이차 감염 등으로 인하여 악 순환을 일으키는 난치성 질환이어서 앞서 기술한 씨놀의 항염증, 항알러지, 히알루로산 가수분해효소 억제효과 및 항균력이
적용될 수 있는 분야이다.

만성질환은 감염성 급성질환과 달리 10～20년에 걸쳐 미미하지만 지속적으로 누적되는 생리학적 스트레스가 임계점에 도달하면서 병리학적 증상 발현과 함께 퇴행화가 진행되는 특성을 갖는다.
최신 학설에 의하면 지속적인 스트레스 요인에 의해 NF-κB와 같은 redox-sensitive 전사인자들이 지속적으로 활성화되면 각종 염증성 인자들이 만성적으로 작동하게 되고, 이러한 염증반응이 또 다른 스트레스로 되먹임 됨으로써 만성질환의 발병을 부채질 하게 된다.
따라서 만성질환에 효과적으로 대응하기 위해서는 현재의 증상을 완화시키는데 그치는 것이 아니라, 안전한 방법으로 만성적 스트레스 요인과 만성염증을 동시에 제거할 수 있는 방법이 중요하다.

이러한 측면에서, 씨놀 및 에콜계 화합물들이 보여주는 안전성과 강력한 항산화 활성, 그리고 항염증 활성은 식품의약 소재로서의 무한한 응용 가능성을 보여주고 있다.
또한 씨놀 및 에콜계 화합물이 보여주는 항균 및 항 바이러스 작용은 또 다른 차원의 응용 잠재력도 제시해 주고 있다. 현재와 미래의 인류의 삶의 질을 위협하는 수많은 만성질환에 보다 효과적으로 대응하기 위해서는 예방적 차원과 원인치료가 중요하다. 우선적으로 씨놀을 포함하여 식품의약적 잠재력을 갖는 성분에 관한 첨단 과학적 지식을 적극 활용하여 예방적 식품의약의 개발에 박차를 가할 필요가 있으며, 나아가 기존 의약이 만성질환에 대해 나타내는 부작용과 치료적 한계를 극복하기 위하여 기존의약품과의 상보적인 기술개발 및 임상 연구에 대한 투자가 절실하다.

1. Furberg CD, Pitt B. 2011. Withdrawal of cerivastatin from the world market. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2: 205-207.
2. Bertagnolli M, Eagle C, Zauber A, Redston M, Solomon S, Kim K, Tang J, Rosenstein R, Wittes J, Corle D, Hess T, Woloj G, Boisserie F, Anderson W, Viner J, Bagheri D, Burn J, Chung D, Dewar T, Foley T, Hoffman N, Macrae F, Pruitt R, Saltzman J, Salzberg B, Sylwestrowicz T, Gordon G, Hawk E. 2006. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. New England Journal of Medicine 355: 873-884.
3. Karha J, Topol EJ. 2004. The sad story of Vioxx, and what we should learn from it. Cleve Clin J Med 71: 933-939.
4. Tall AR, Yvan-Charvet L, Wang N. 2007. The failure of torcetrapib. Was it the molecule or the mechanism? Arteriosc Thromb Vasc Biol 27: 257.
5. Halts L. 2010. Development of semagacestat for Alzheimer's disease based on preliminary results of Phase III clinical trials. News Release by Lilly, Aug 17, 2010 (http:// newsroom.lilly.com/releasedetail.cfm?releaseid=499794).
6. First National Action Plan for Alzhemier's Disease Passed Into Law. 2011. Medscape Medical News. Jan. 5.
7. Mohan V, Deepa M. 2006. The metabolic syndrome in developing countries. Diabetes Voice 51: 15-17. 
8. Connan S, Delisle F, Deslandes E, Gall EA. 2006. Intra- thallus phlorotannin content and antioxidant activity in Phaeophyceae of temperate waters. Botanica Marina 49: 39-46.
9. Stix G. 2007. Malignant Flame. Scientific American, July. p 60-67.
10. Kang K, Park Y, Hwang HJ, Kim SH, Lee JG, Shin HC. 2003. Antioxidative properties of brown algae polyphenolic and their perspectives as chemopreventive agents against vascular risk factors. Arch Pharm Res 26: 286-293.
11. Shin HC, Hwang HJ, Kang KJ, Lee BH. 2006. An antioxidative and antiinflammatory agent for potential treatment of osteoarthritis from Ecklonia cava. Arch Pharm Res 29: 165-171.

12. Heo SJ, Ko SC, Cha SH, Kang DH, Park HS, Choi YU, Kim D, Jung WK, Jeon YJ. 2009. Effect of phlorotannins isolated from Ecklonia cava on melanogenesis and their protective effect against photo-oxidative stress induced by UV-B radiation. Toxicol In Vitro 23: 1123-1130.
13. Saeki Y, Nishiura H, Tanaka K. 2009. MMP inhibitory action of seanol. Fragrance J 37: 94-96.
14. Zhang R, Kang KA, Piao MJ, Ko DO, Wang ZH, Lee IK, Kim BJ, Jeong IY, Shin T, Park JW, Lee NH, Hyun JW, 2008. Eckol protects V79-4 lung fibroblast cells against γ-ray radiation-induced apoptosis via the scavenging of reactive oxygen species and inhibiting of the c-Jun NH2- terminal kinase pathway. Eur J Pharm 591: 114-123. 
15. Ahn GN, Kim KN, Cha SH, Song CB, Lee J, Heo MS, Yeo IK, Lee NH, Jee YH, Kim JS, Heu MS, Jeon YJ. 2007. Antioxidant activities of phlorotannins purified from Ecklonia cava on free radical scavenging using ESR and H2O2-mediated DNA damage. Eur Food Res Technol 226: 71-79.
16. Moon CM, Kim SH, Kim JC, Hyun JW, Lee NH, Park JW, Shin T. 2008. Protective effect of phlorotannin components phlorogluciol and eckol on radiation-induced intestinal injury in mice. Phytother Res 22: 238-242.
17. Park E, Ahn G, Yun JS, Kim MJ, Bing SJ, Kim DS, Lee J, Lee NH, Park JW, Jee Y. 2010. Dieckol rescues mice from lethal irradiation by accelerating hemopoiesis and curtailing immunosuppression. Int J Radiat Biol 86: 848-859.
18. Kim KC, Kang KA, Zhang R, Piao MJ, Kim GY, Kang MY, Lee SJ, Lee NH, Surh YJ, Hyun JW. 2010. Up-regulation of Nrf2-mediated heme oxygenase-1 expression by eckol, a phlorotannin compound, through activation of Erk and PI3K/Akt. Int J Biochem Cell Biol 42: 297-305.
19. Shibata T, Nagayama K, Tanaka R, Yamaguchi K, Nakamura T. 2003. Inhibitory effects of brown algal phlorotannins on secretory phospholipase A2s, lipoxygenases and cyclooxygenases. J Appl Phycol 15: 61-66.

20. Kim AR, Shin TS, Lee MS, Park JY, Park KE, Yoon NY, Kim JS, Choi JS, Jang BC, Byun DS, Park NK, Kim HR. 2009. Isolation and identification of phlorotannins from Ecklonia stolonifera with antioxidant and anti-inflammatory properties. J Agric Food Chem 57: 3483-3489.
21. Ryu B, Li Y, Qian ZJ, Kim MM, Kim SK. 2009. Differentiation of human osteosarcoma cells by isolated phlorotannins is subtly linked to COX-2, iNOS, MMPs, and MAPK signaling: implication for chronic articular disease. Chem Biol Interact 179: 192-201.
22. Jung WK, Heo SJ, Jeon YJ, Lee CM, Park YM, Byun HG, Choi YH, Park SG, Choi IW. 2009. Inhibitory effects and molecular mechanism of dieckol isolated from marine brown alga on COX-2 and iNOS in microglial cells. J Agric Food Chem 57: 4439-4446.
23. Hwang H, Chen T, Nines RG, Shin HC, Stoner GD. 2006. Photochemoprevention of UVB-induced skin carcinogenesis in SKH-1 mice by brown algae polyphenols. Int J Cancer 119: 2742-2749.
24. Hwang H, Chen T, Stoner GD, Lee KB, Yoo YC, Shin HC. 2005. Suppression of iNOS expression by phlorotannins in chronic exposure of skin to UVB radiation. Lab Anim Res 21: 385-389.
25. Shibata T, Fujimoto K, Nagayama K, Yamaguchi K, Nakamura T. 2002. Inhibitory activity of brown algal phlorotannins against hyaluronidase. Int J Food Sci Tech 37: 703-709.
26. Bu HJ, Ham YM, Kim JM, Lee SJ, Hyun JW, Lee NH. 2006. Elastase and hyaluronidase inhibition activities of phlorotannins isolated from Ecklonia cava. Kor J Pharmacogn 37: 92-96.
27. Kim MM, Ta QV, Mendis E, Rajapakse N, Jung WK, Byun HG, Jeon YJ, Kim SK. 2006. Phlorotannins in Ecklonia cava extract inhibit matrix metalloproteinase activity. Life Sciences 79: 1436-1443.
28. Kim TH, Bae JS. 2010. Ecklonia cava extracts inhibit lipopolysaccharide induced inflammatory responses in human endothelial cells. Food Chem Toxicol 48: 1682-1687. 

29. Sugiura, Y, Matsuda K, Yamada Y, Nishikawa M, Shioya K, Katsuzaki H, Imai K, Amano H, 2007. Anti-allergic phlorotannins from the edible brown alga, Eisenia Arborea. Food Sci Technol Res 13: 54-60.
30. Shim SY, Choi JS, Byun DS. 2009. Inhibitory effects of phloroglucinol derivatives isolated from Ecklonia stolonifera on Fc(epsilon)RI expression. Bioorg Med Chem 17: 4734-4739.
31. Kim SK, Lee DY, Jung WK, Kim JH, Choi I, Park SG, Seo SK, Lee SW, Lee CM, Yea SS, Choi YH, Choi IW. 2008. Effects of Ecklonia cava ethanolic extracts on airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine asthma model: Role of suppressor of cytokine signalling. Biomedince & Pharmacotherapy 62: 289-296.
32. Glombitza KW, Vogels HP. 1985. Antibiotics from algae. XXXV. Phlorotannins from Ecklonia maxima. Planta Med 51: 308-312.
33. Nagayama K, Iwamura Y, Shibata T, Hirayama I, Nakamura T. 2002. Bactericidal activity of phlorotannins from the brown alga Ecklonia kurome. J Antimicrob Chemother 50: 889-893.
34. Choi JG, Kang OH, Brice OO, Lee YS, Chae HS, Oh YC, Sohn DH, Park H, Choi HG, Kim SG, Shin DW, Kwon DY. 2010. Antibacterial activity of Ecklonia cava against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Salmonella spp. Foodborne Pathog Dis 7: 435-441.
35. Lee MH, Lee KB, Oh SM, Lee BH, Chee HY. 2010. Antifungal activities of dieckol isolated from the marine brown alga Ecklonia cava against Trichophyton rubrum. J Korean Soc Appl Biol Chem 53: 504-507.
36. Ahn MJ, Yoon KD, Min SY, Lee JS, Kim JH, Kim TG, Kim SH, Kim NG, Huh H, Kim J. 2004. Inhibition of HIV-1 reverse transcriptase and protease by phlorotannins from the brown alga Ecklonia cava. Biol Pharm Bull 27: 544-547.
37. Artan M, Karadeniz F, Lee SH, Kim MM, Kim SK. 2008. Anti-HIV-1 activity of phloroglucinol derivative 6,6'- bieckol from Ecklonia cava. Bioorg Med Chem 16: 7921- 7926.

38. Kong CS, Kim JA, Ahn BN, Vo TS, Yoon NY, Kim SK. 2010. 1-(3',5'-dihydroxyphenoxy)-7-(2'',4'',6-trihydroxyphenoxy)-2,4,9-trihydroxydibenzo-1,4-dioxin inhibits adipocyte differentiation of 3T3-L1 fibroblasts. Mar Biotechnol (NY) 12: 299-307.
39. Kim SK, Kong CS. 2010. Anti-adipogenic effect of dioxinodehydroeckol via AMPK activation in 3T3-L1 adipocytes. Chem Biol Interact. 186: 24-29.
40. Shin HC, Kim SH, Park YH, Lee BH, Hwang HJ. 2011. Effects of 12-week oral supplementation of Ecklonia cava polyphenol on anthropometric and blood lipid parameters in overweight Korean individuals: a double-blind randomized clinical trial. Accepted for publication in Phytotherapy Research.
41. Park MY, Lee DH. Shim BJ, Kim SS, Yoon SK, Shin WS, Lee JM, Jeon HK, Baek SH, Youn HJ, Chung WS, Hwang HJ, Shin HC. 2010. Effects of Seapolynol (Polyphenol purified from Ecklonia cava) in Subjects with hypercholesterolemia. 한국지질동맥경화학회 2010년 가을.
42. Iwai K. 2008. Antidiabetic antioxidant effects of polyphenols in brown alga E stolonifera in genetecally diabetic KK-Ay mice. Plant Foods Hum Nutr 63: 163-169.
43. Lee SH, Park MH, Heo SJ, Kang SM, Ko SC, Han JS, Jeon YJ. 2010. Dieckol isolated from Ecklonia cava inhibits alpha-glucosidase and alpha-amylase in vitro and alleviates postprandial hyperglycemia in streptozotocin-induced diabetic mice. Food Chem Toxicol 48: 2633-2637. 
44. Okada Y, Ishimaru A, Suzuki R, Okuyama T. 2004. A new phloroglucinol derivative from the brown algae Eisenia bicyclis: Potential for the effective treatment of diabetic complications. J Nat Prod 67: 103-105.
45. Lee SH, Han JS, Heo SJ, Hwang JY, Jeon YJ. 2010. Protective effects of dieckol isolated from Ecklonia cava against high glucose-induced oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells. Toxicol In Vitro 24: 375-381.

46. Yoon NY, Kim HR, Chung HY, Choi JS. 2008. Anti-hyperlipidemic effect of an edible brown algae, Ecklonia stolonifera, and its constituents on poloxamer 407-induced hyperlipidemic and cholesterol-fed rats. Arch Pharm Res 31: 1564-1571.
47. Jung HA, Hyun SK, Kim HR, Choi JS. 2006. Angiotensin- converting enzyme I inhibitory activity of phlorotannins from Ecklonia stolonifera. Fisheries Sci 72: 1292-1299.
48. Hong JH, Son BS, Kim BK, Chee HY, Song KS, Lee BH, Shin HC, Lee KB. 2006. Antihypertensive effect of Ecklonia cava extract. Kor J Pharmacogn 37: 200-205. 
49. Yoon NY, Eom TK, Kim MM, Kim SK. 2009. Inhibitory effect of phlorotannins isolated from Ecklonia cava on mushroom tyrosinase activity and melanin formation in mouse B16F10 melanoma cells. J Agric Food Chem 57: 4124-4129.